Doença pulmonar letal e biológica: existe um link?
Na artrite idiopática juvenil sistêmica, uma complicação emergente e distinta com alta mortalidade
- por Nancy Walsh, escritora sênior, MedPage hoje04 de setembro de 2019
Uma nova doença pulmonar parenquimatosa potencialmente fatal pode ser cada vez mais detectada em pacientes com artrite idiopática juvenil sistêmica (AIJs), de acordo com relatórios recentes.
A AIJ sistêmica é distinta de outras formas de AIJ, na medida em que a artrite é acompanhada por febres, erupção cutânea e serosite no cotidiano. Em muitos pacientes, o diagnóstico foi sombrio. Em aproximadamente 10% a 15% dos pacientes, desenvolve-se uma complicação grave, muitas vezes letal, conhecida como síndrome de ativação de macrófagos (MAS), que pode resultar em hemofagocitose e liberação de citocinas, como interferon (IFN) -γ, disfunção hepática e coagulopatia. No entanto, o envolvimento pulmonar na AIJ geralmente tem sido leve, manifestando-se com mais freqüência como pleurite ou derrame pleural.
Tradicionalmente, a AIJs era tratada com corticosteróides e AINEs, mas a introdução de produtos biológicos direcionados a citocinas há cerca de 15 anos levou a melhorias rápidas e transformadoras em até dois terços dos pacientes. Esses agentes incluem os inibidores da interleucina (IL) -1 anakinra (Kineret) e canakinumab (Ilaris), bem como o inibidor da IL-6 tocilizumab (Actemra).
Os ensaios clínicos de canakinumab e tocilizumab para sJIA foram publicados em 2012 no New England Journal of Medicine , acompanhados por um editorial em co-autoria de Elizabeth D. Mellins, MD, da Universidade de Stanford. Na época, ela observou que os novos agentes “sinalizam uma nova era no tratamento da AIJ sistêmica”, mas alertaram que “o bloqueio de citocinas pode criar um desequilíbrio na rede de citocinas, impulsionando ou desmascarando complicações anteriormente incomuns”.
Um alerta precoce de uma possível nova complicação da doença foi um estudo publicado em 2013 com 25 pacientes com manifestações pulmonares, incluindo hipertensão arterial pulmonar em 64%, doença pulmonar intersticial em 28% e proteinose alveolar em 20%. A mortalidade aos 10 meses após o início da doença pulmonar se aproximou de 70%.
Mellins organizou uma reunião em 2016, na qual reumatologistas, pneumologistas e patologistas discutiram 33 casos de AIJ envolvendo doença pulmonar intersticial; a alta mortalidade a levou a começar a relatar as descobertas preocupantes nas conferências. Foram levantadas questões ligando a possível exposição a produtos biológicos com a doença pulmonar incomum por causa da associação temporal.
“Dado que a sJIA e sua doença de contrapartida adulta, a doença de Still, de início adulto, são reconhecidas há mais de 120 anos, é impressionante que essa complicação não tenha sido reconhecida e descrita até a década passada”, disse Michael A. Ombrello, MD, que dirige a Unidade de Genética e Genética Translacional no Instituto Nacional de Artrite e Doenças Musculoesqueléticas e de Pele em Bethesda, Maryland.
Em um editorial recente que acompanhou um estudo de 18 pacientes com essa complicação , Peter A. Nigrovic, MD, do Brigham and Women’s Hospital em Boston, alertou que a tarefa hoje é “procurar com urgência entender essa nuvem escura sobre o dramaticamente bem-sucedido advento do tratamento biológico na AIJ. “
“A tempestade está aqui, e navegar no tratamento da AIJ se tornou ainda mais desafiador do que antes”, escreveu Nigrovic.
A coorte multicêntrica
Mellins e seus colegas publicaram um estudo retrospectivo de 61 pacientes , no qual 46 de 61 exibiram uma constelação de achados clínicos incomuns, incluindo discotecas eritematosas agudas. Este subgrupo foi notável pela exposição aos inibidores da IL-1 e 6, com a patologia predominante sendo a proteinose alveolar pulmonar / pneumonia lipóide endógena (PAP / ELP).
Entre as crianças afetadas, a sobrevida em cinco anos foi de apenas 42%, relatou o grupo de Mellins na recém-criada plataforma de revisão pré-pares medRxiv .
Eles analisaram dados clínicos, radiológicos, patológicos e genéticos de sua coorte em comparação com 471 pacientes com AIJs no registro da Aliança de Pesquisa em Artrite e Reumatologia na Infância (CARRA).
O quadro clínico na apresentação incluiu poucos ou nenhum sintoma respiratório, embora hipóxia tenha sido detectada em 43% e hipertensão pulmonar em 30%. Outros achados clínicos incluíram erupção cutânea prurítica em mais da metade dos pacientes e eosinofilia em mais de um terço. Em 38%, foi relatada anafilaxia ao tocilizumabe, em comparação com 0,6% daqueles na coorte comparadora. Dor abdominal inexplicável também foi observada.
Altos níveis séricos de ferritina e linfopenia foram observados durante o ano anterior ao início da doença pulmonar, sugerindo uma possível “fase de incubação prolongada associada à inflamação fumegante”, observaram Mellins e colegas.
O padrão mais comum observado na TC do tórax envolvia espessamento septal periférico com ou sem opacidades em vidro fosco, embora padrões menos freqüentes incluíssem consolidação periférica e consolidação peribronovascular, além de linfonodos hiper-intensificadores. Evidência radiológica de fibrose era incomum e derrame pleural era raro.
Entre os pacientes que realizaram biópsia ou análise de tecido para autópsia, o padrão desigual de PAP / ELP foi acompanhado por anormalidades vasculares. Na microscopia eletrônica, observou-se acúmulo de macrófagos, mas a análise genética não encontrou associação com genes que causam PAP hereditária primária.
Os pacientes no grupo de doença pulmonar eram significativamente mais jovens que os controles de registro do CARRA no diagnóstico de AIJs (2,3 vs 5,2 anos) e também tinham mais frequentemente trissomia 21 (9,8% vs 0,2%), o que pode aumentar a suscetibilidade a eventos adversos a medicamentos.
A sobrevida foi “drasticamente menor” entre os pacientes com doença pulmonar, com taxas de mortalidade de 159 por 1.000 pacientes-ano em comparação com uma coorte britânica de pacientes com AIJ sistêmica tratados com biológicos (3,9 por 1.000), e as causas mais comuns de morte foram difusas doença pulmonar e MAS.
A maioria dos pacientes (19 de 23 biopsiados) com PAP / ELP foi exposta a inibidores da IL-1 / IL-6, com um tempo médio desde o início do tratamento até o início da doença pulmonar de 1,2 anos. “Assim, a exposição ao inibidor de IL-1 / IL-6 pode promover o desenvolvimento de uma doença do tipo PAP / ELP em um subconjunto (aparentemente pequeno e talvez geneticamente suscetível) de pacientes com AIJs, entre o grupo substancialmente maior de pacientes que obtém benefícios impressionantes de esses inibidores “, escreveram Mellins e colegas.
Há várias explicações possíveis para uma associação entre doença pulmonar e inibição da IL-1 / IL-6, disse ela. Uma é que um subconjunto de pacientes atendeu aos critérios para a síndrome sistêmica eosinofílica relacionada à droga, que é uma reação de hipersensibilidade potencialmente fatal caracterizada por erupções cutâneas e anormalidades hematológicas, incluindo altas contagens de eosinófilos.
Outra hipótese está relacionada a um estudo anterior de crianças com AIJs, no qual algumas crianças desenvolveram evidências de uma resposta do interferon tipo I induzida pelo anakinra. Um segundo estudo descobriu que os respondentes de anakinra mostraram uma resposta exagerada aos interferons (tipo I e tipo II), sugerindo que a patologia pode ser causada por interferons. Notavelmente, uma interferonopatia do tipo I subjacente foi recentemente descrita na trissomia 21. Além disso, um modelo de camundongo demonstrou que a regulação positiva do interferon-γ pode causar um padrão semelhante de inflamação pulmonar.
Também é possível que os inibidores de citocinas possam influenciar a rede maior de citocinas, tornando a criança mais responsiva a outras citocinas ou afetar a homeostase pulmonar. “Existem várias maneiras pelas quais esses inibidores podem aumentar a vulnerabilidade à doença pulmonar do PAP”, explicou Mellins em entrevista. “No momento, sou a favor da noção de que múltiplos fatores podem estar envolvidos, e todos precisam ser explorados”.
Ela e seus colegas observaram que mais de 50 casos adicionais de doença pulmonar foram observados em pacientes com AIJs, e também houve relatos no site de eventos adversos da FDA de doença pulmonar incomum em adultos com artrite reumatóide e doença de Still de início adulto tratada com inibidores da IL-1 / IL-6.
No entanto, esses agentes anti-citocinas também são usados no tratamento de doenças auto-inflamatórias, incluindo as síndromes hereditárias da febre periódica, e até o momento não há relatos de desenvolvimento de uma forma análoga de doença pulmonar em pacientes com essas condições, observou Ombrello. .
“Portanto, se o tratamento anti-citocina contribui para o desenvolvimento da doença pulmonar da AIJ, parece fazê-lo de uma maneira específica da fisiopatologia da AIJ (ou da fisiopatologia de um subconjunto da AIJ)”, disse Ombrello ao MedPage Today .
O grupo de Mellins observou que sua análise foi limitada pelos dados retrospectivos e pode ser influenciado pelo viés do canal, e enfatizou que não se pode presumir uma relação causal entre o direcionamento da IL-1 / IL-6 e a doença pulmonar.
Os Cincinnati 18
“Começamos a ver isso em 2010”, disse Alexei A. Grom, MD, do Centro Médico do Hospital Infantil de Cincinnati. Até 2018, o centro tratou 74 pacientes com AIJ sistêmica, que há muito tempo é um centro de referência para a AIJ.
Ele e seus colegas publicaram o estudo de 18 pacientes em seu centro, no qual casos de doenças pulmonares foram comparados com 36 pacientes com AIJs que não apresentaram complicações pulmonares aparentes. Aqueles com doença pulmonar apresentavam sintomas predominantemente sistêmicos, eram mais jovens no momento em que a AIJ foi diagnosticada, geralmente no primeiro ou nos dois anos de vida (OR 6,5), tiveram episódios anteriores de SAM (80% vs 20%, OR 14,5) e apresentava níveis séricos muito altos de IL-18, em 27.612 versus 5.413 pg / mL, relatou seu grupo em Artritis & Reumatology .
Sintomas respiratórios, como taquipnéia, eram sutis e, às vezes, ausentes na apresentação. A discoteca digital era comum, e os pacientes afetados tinham dor e incapacidade semelhantes aos controles. Durante aproximadamente 1 ano de observação, 14 dos pacientes permaneceram estáveis ou melhoraram e nenhum morreu.
Foi observado um número “impressionante” de eventos adversos aos agentes biológicos direcionados a citocinas, particularmente com tocilizumabe. Todos, exceto um dos 18 pacientes, foram expostos a pelo menos um agente biológico.
Os achados da tomografia computadorizada neste grupo de pacientes incluíram espessamento pleural, septal e peribroncovascular, opaco em vidro fosco ou opaco em árvore e linfadenopatia.
Em oito dos pacientes, foram realizadas biópsias pulmonares abertas e todas apresentaram achados histopatológicos característicos da PAP / ELP, com macrófagos alveolares espumosos, material proteico eosinofílico e acúmulo de lipídios. Houve também infiltrado de células T CD4 +, fibrose e vasculopatia. No entanto, apesar de algumas semelhanças com o que é observado na PAP primária, que resulta da incapacidade dos macrófagos alveolares em limpar as proteínas e os lipídios, o número e a aparência dos macrófagos e o grau de inflamação foram mais proeminentes do que na PAP auto-imune ou hereditária.
“Nossos dados sugerem que, embora características semelhantes à PAP sejam indicativas de disfunção de macrófagos, não é provável que seja causada por defeitos intrínsecos de macrófagos como na PAP primária. Como alternativa, a função de macrófagos alveolares pode ser alterada pelo ambiente inflamatório externo da AIJ e MAS, promovendo o desvio da diferenciação de macrófagos do fenótipo necessário para a reciclagem de surfactantes “, escreveram Grom e colegas.
“A doença pulmonar descrita nesses pacientes é mais semelhante à PAP, mas as características patológicas e radiográficas são heterogêneas”, disse Ombrello, que não participou dos estudos.
“No entanto, a doença pulmonar observada nessas coortes de AIJs parece ser distinta das outras formas de doença pulmonar que podem se desenvolver no contexto de doenças inflamatórias ou auto-imunes, além das condições primárias que levam à PAP”, disse Ombrello. .
Como o quadro histológico sugeria que a disfunção dos macrófagos poderia estar implicada na doença pulmonar, o grupo de Grom analisou o líquido de lavagem broncoalveolar e encontrou aumentos significativos nos níveis de IL-18, uma citocina que contribui para a fisiopatologia da MAS, possivelmente através da indução de interferon-γ . Além disso, a análise de expressão gênica encontrou uma regulação positiva substancial em genes como CXCL10 e CXCL9 que estão associados ao interferon-γ e MAS, apoiando ainda mais uma possível ligação entre o interferon-γ e a doença pulmonar.
Em seu comentário editorial sobre este estudo, Nigrovic declarou: “O fato de a maioria dos pacientes com AIJ com doença pulmonar ter uma história de SAM e alta IL-18 sugere que eles são particularmente propensos ao excesso de IFN-γ e, portanto, potencialmente ao IFN-γ-” ativação mediada de macrófagos alveolares “.
Responsabilidade biológica?
Grom, no entanto, não acredita que a exposição biológica seja responsável pela nova doença pulmonar. “Acho que precisamos ter muito cuidado com esse [conceito]. Certamente continua sendo uma grande preocupação podermos estar induzindo essa doença com produtos biológicos, mas estive recentemente na China, especificamente para ver pacientes muito semelhantes que nunca foram expostos a um biológico. Eles não fizeram biópsias, mas os pacientes que eu vi pareciam muito semelhantes e suas tomografias computadorizadas também pareciam “, disse ele ao MedPage Today .
“Além disso, em dezembro eu estava em Israel para uma reunião da sociedade de reumatologia com outros reumatologistas pediátricos. Mostrei a eles imagens de nossos pacientes e perguntei se eles estavam vendo isso em Israel, e não havia um único caso. Eles têm uma abordagem semelhante. para a administração como nós, embora eles usem mais esteróides, e pelo menos metade deles tenha sido treinada nos Estados Unidos “, afirmou.
Além disso, em outras áreas da Europa onde os produtos biológicos são comumente usados, a doença pulmonar permanece muito rara. Em uma série muito recente de 42 pacientes com AIJs de Utrecht, com idade média de 7,1 anos e tratados com anakinra de primeira linha, apenas um desenvolveu doença pulmonar e isso ocorreu durante um episódio fatal de MAS.
“Essas observações enfatizam a necessidade crítica de estudos epidemiológicos multicêntricos bem projetados, incluindo diferentes áreas geográficas com diferentes padrões de utilização de medicamentos para definir fatores de risco e estratégias de apoio para impedir o desenvolvimento desse distúrbio”, concluiu a equipe de Grom.
“É realmente importante ressaltar o quão poderosamente úteis essas drogas são na AIJ, e o número de crianças afetadas por essas manifestações pulmonares é muito pequeno”, enfatizou Mellins ao MedPage Today .
“É prematuro fazer recomendações de tratamento apenas com base em nossas descobertas”, escreveram ela e seus colegas, enfatizando que a administração deve ser individualizada e que os esforços urgentes devem se concentrar na melhoria da detecção e prevenção.
Ombrello fez uma observação semelhante. “Esses estudos não demonstraram nenhuma evidência de que exista uma relação causal entre a doença pulmonar da AIJ e as terapias anti-citocinas na AIJ”, disse ele. “Como resultado, esses estudos não devem mudar a abordagem terapêutica da AIJ”.
Quanto ao tratamento das complicações pulmonares, Mellins disse que ainda é um trabalho em andamento: algumas crianças resolveram sua doença pulmonar, mas os números são muito poucos para avaliar estratégias de tratamento. “Mas os médicos devem prestar atenção às bandeiras vermelhas, como a tenra idade no início da AIJ, linfopenia e a perda de resposta à terapia”, disse ela. Em sua coorte, algumas crianças foram bem controladas, mas queimadas e, em seguida, foi detectada doença pulmonar.
“Mas não sabemos qual é o carro e qual é o cavalo – se o desenvolvimento de doenças pulmonares estimula a inflamação sistêmica ou se a inflamação sistêmica é um sério fator de risco para doenças pulmonares”, disse ela.
A profilaxia para pneumonia por pneumocisto é recomendada, observou ela.
“Outra dificuldade é que nossa capacidade de diagnosticar essa condição não é grande”, disse Grom à MedPage Today . “Nós buscamos isso tarde, quando já existem alterações fibróticas irreversíveis no pulmão. Há uma dissociação entre a apresentação clínica relativamente leve e a gravidade dos achados histopatológicos ou doença pulmonar maciça na TC do tórax”, disse ele.
Ele também argumentou que os pacientes com o padrão clínico descrito por seu grupo – início precoce, MAS recorrente e IL-18 muito alta – devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de doença pulmonar e ter um limiar baixo para a obtenção de uma tomografia computadorizada do tórax.
“Dada a surpreendentemente alta mortalidade da doença pulmonar por sJIA relatada nesses estudos, é extremamente importante incorporar testes de triagem para doença pulmonar no manejo rotineiro de crianças com AIJ”, concluiu Ombrello.
O estudo multicêntrico sobre o medRxiv foi apoiado pela Fundação JIA sistêmica, Fundação Lucile Packard para a Saúde da Criança, Fundação CARRA-Artrite, Fundação Life Sciences Research, Fundação de Pesquisa Interdisciplinar Bio-X Stanford, Bolsa de Pós-Graduação Interdisciplinar Bio-X Stanford, Bolsa de Stanford e Computational Evolutionary. Bolsa de Genética Humana, a Fundação Bill & Melinda Gates e os Institutos Nacionais de Saúde. Os autores do estudo relataram relações financeiras com a Novartis, AB2Bio, Novimmune, SOBI e Boehringer Ingelheim.
O estudo de Cincinnati foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Fundação de Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica e pela Fundação de Pesquisa Infantil de Cincinnati. Seus autores relataram relações financeiras com a Novartis, EMD Serono, R-Pharm, Boehringer Ingelheim, UCB, Bristol Myers Squibb, Pfizer, Janssen, Eli Lilly, Roche, Juno, Novimmune e AB2Bio.
Nigrovic foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, a Fundación Bechara e o Arbuckle Family Fund for Arthritis Research. Ele também recebeu apoio financeiro da Novartis, Pfizer, Sobi, Bristol-Myers Squibb, Quench Bio e Simcere.
ULTIMA ATUALIZAÇÃO 09.04.2019
- Fonte primáriamedRxivReferência da fonte: Saper V, et al. “Uma doença pulmonar emergente de alta fatalidade na artrite juvenil sistêmica” medRxiv 2019; DOI: 10.1101 / 19002923.
- Fonte secundária
