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OS SINTOMAS DA PERIODONTITE E ANTICORPOS, RESPOSTAS A PORPHYROMONAS GINGIVALIS NA ARTRITE IDIOPÁTICA JUVENIL

Pediatr Reumatol online J. 2016; 14: 8.
Publicado on-line 2016 fevereiro 9. doi:  10,1186 / s12969-016-0068-6
PMCID: PMC4748489

Os sintomas da periodontite e anticorpos respostas a Porphyromonas gingivalis na artrite idiopática juvenil

Abstrato

fundo

A associação entre a artrite reumatóide (AR) e a periodontite é bem estabelecida. Algumas crianças com artrite juvenil idiopática (JIA) fenotipicamente assemelham adultos com artrite reumatóide, caracterizada pela presença de anticorpos anti-péptido citrulinado cíclicos (PCC). Nós procuramos investigar uma associação entre CCP positivo AIJ e sintomas da periodontite e anticorpos para microbiota oral.

Métodos

Os anticorpos para patógenos orais Porphyromonas gingivalis , Prevotella intermedia, e Fusobacterium nucleatum foram medidos através de ELISA em 71 crianças com CCP positivo AIJ e 74 crianças com AIJ CCP-negativo. História da saúde bucal foi coletado de 37 crianças com CCP positivo JIA e 121 crianças com AIJ CCP-negativo. T-testes, testes de Qui-quadrado, Mann-Whitney U e de regressão multivariada foram usados ​​para comparar os grupos.

resultados

Em comparação com aqueles com CCP-negativo JIA, as crianças com CCP positivo JIA eram mais propensos a ser do sexo feminino, mais velho e não-caucasianos. Anti- P. gingivalis ( p <0,003) e anti- P.intermedia ( p <0,008) os títulos de anticorpos IgG foram superiores no grupo PCC-positiva. Diferenças emP. gingivalis títulos de anticorpos permaneceu significativa após ajuste para idade ( p  = 0,007). As crianças com AIJ gengivas CCP-positivos mais prováveis ​​relatados concurso / sangramento (43% vs. 24%, p  <0,02) em comparação com crianças com AIJ CCP-negativo. Depois de controlar idade na coleção, a probabilidade de ter de concurso / sangramento gengival foram 2,2 vezes maior no grupo de CCP-positivos em comparação (IC 95% 0,98-4,83; p  = 0,056).

conclusões

Crianças com CCP positivo JIA têm títulos de anticorpos mais elevados para P. gingivalis e mais sintomas de má saúde bucal, apoiando um possível papel para a periodontite na etiologia da JIA CCP-positivo.

Palavras-chave: artrite idiopática juvenil, Anti-citrullinated anticorpo peptídeo, periodontite,Porphyromonas gingivalis , Prevotella intermedia

fundo

A artrite reumatóide (AR) é uma das formas mais comuns de artrite inflamatória em adultos com a maioria dos pacientes que demonstram positividade para o fator reumatóide (FR) e / ou anticorpos anti-cíclicos de peptídeos citrulinados (CCP). Cerca de 5% das crianças com artrite idiopática juvenil (AIJ) tem uma doença que se assemelha fenotipicamente RA, caracterizada por artrite inflamatória crônica ea presença de RF e / ou PCC. Essas crianças provavelmente representam um subconjunto de pacientes com AR soropositivos com início na infância da AR [ 1 ]. Não se sabe se o início da infância RA compartilha os mesmos fatores de risco associados com AR de início adulto.

Ambos os factores genéticos e ambientais estão associados com o risco de desenvolvimento de RA em adultos. Meta-análise de estudos genômicos RA identificaram 98 genes candidatos em 101 loci que estão definitivamente associados com RA [ 2 ]. Mostrámos que as crianças com AR demonstrar associações com a maioria dos HLA-DRB1 alelos que codificam o epítopo partilhado [ 3 ], assim como vários loci não-HLA [ 4]. Estes estudos sugerem que as ações início na infância RA muitos dos fatores de risco genéticos de sua contraparte de início na idade adulta.

Há também uma evidência substancial para suportar factores ambientais contribuem para a susceptibilidade RA. A significativa interação gene-ambiente entre tabagismo e epitopo de codificação comuns HLA-DRalelos em indivíduos com RA CCP-positivo foi demonstrado por Klareskog et al. [ 5 ]. Uma associação entre a periodontite e RA também tem sido estabelecida [ 6 ]. Uma hipótese sugere que prevalecente em indivíduos geneticamente susceptíveis péptidos citrulinados produzidos por Porphyromonas gingivalis pode perturbar a aceitação do sistema imunológico de antigénios citrulinados endógenos, que conduz a uma resposta imunitária forte a ambos os auto- e não auto-antigénios citrulinados. P. gingivalis é um anaeróbio Gram-negativos implicados na patogénese da periodontite e é a única procariota conhecidos por terem a capacidade de citrullinate antigénio exógeno.

Os estudos de associação de AIJ e saúde bucal em relação à saúde bucal em crianças com AIJ de controlos com resultados conflitantes [ 79 ]. Para nosso conhecimento, não houve investigações publicadas de resposta de anticorpos contra P. gingivalis ou outros patógenos orais e CCP-positiva JIA. Avaliou-se a hipótese de que a prevalência de anti- P. gingivalis anticorpos e má higiene oral seria maior entre as crianças com AIJ CCP-positivo, em comparação com crianças com AIJ negativos para o CCP.

Métodos

população do estudo

Crianças que satisfaçam Liga Internacional das Associações de critérios de classificação Reumatologia (ILAR) para JIA [ 10 ] foram inscritos de clínicas de reumatologia pediátrica da Universidade de Utah e da Escola de Medicina da Universidade Emory sob protocolos aprovados pelos respectivos conselhos de revisão institucionais. Os indivíduos que formam a coorte CCP positivo incluiu crianças com diagnóstico de AIJ e pelo menos um documentado anti-CCP anticorpo título positivo, com ou sem um teste positivo para RF. Os indivíduos que formam a coorte CCP-negativo incluído crianças com AIJ e um teste de anticorpos anti-CCP negativo documentado, assim como FR negativo. Nem todos os temas utilizados para os estudos serológicos ao questionário, que foi administrada em clínica (Fig.  1 ).

FIG.  1

Venn diagrama que mostra o número de indivíduos que completaram o questionário de saúde oral, que foram submetidos a testes de anticorpos para patógenos orais ou ambos

questionários de exposição de saúde oral e fumo de tabaco

questionários de exposição de saúde oral e fumo de tabaco foram administrados aos pais de crianças com AIJ que apresentaram para as clínicas de reumatologia pediátrica da Emory University School of Medicine, entre abril e agosto de 2013. O questionário incluiu perguntas sobre a frequência dos check-ups dentários, número de cavidades , a frequência de escovar os dentes e usar fio dental, e a presença de vários sintomas da periodontite, incluindo o mau hálito persistente, recessão das gengivas, gengivas inchadas / vermelho, concurso / sangramento gengival, dentes permanentes soltas, e dor na mastigação.

teste de anticorpos

O soro foi separado logo após a colheita de sangue e armazenado a -80 ° C até serem investigadas. Os ensaios foram realizados em um único lote por pessoal de laboratório cegos para o status de auto-anticorpos ou outros dados clínicos. Os anticorpos IgG para os antigénios da membrana externa de P. gingivalis ,Prevotella intermedia, e Fusobacterium nucleatum foram medidos utilizando o protocolo ELISA, em ambos os coortes PCC-positivos e negativos-CCP como anteriormente descrito [ 11 ].

Análise de dados

As análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS 9.3; significância estatística foi avaliada em p  <0,05.As estatísticas descritivas foram calculadas para todas as variáveis ​​de interesse e incluem médias e desvios padrão, mediana e os intervalos, ou contagens e percentagens, quando apropriado. Paciente e características clínicas foram comparados entre os subgrupos de pacientes que usam T-testes e testes de Mann Whitney-U para dados contínuos e testes de qui-quadrado para dados categóricos. A normalidade das concentrações de anticorpos foi avaliada usando histogramas, gráficos de densidade, e o teste de Anderson-Darling para normalidade. Se a normalidade era suspeito, a transformação log natural foi aplicado e normalidade foi reavaliada. Se a transformação não conseguiu normalizar os dados, a análise foi efectuada de forma não paramétrica usando os dados classificados. Para examinar o impacto potencial de raça / etnia nestas comparações, pré-planejadas sub-análises foram concluídas entre os caucasianos não-hispânicos que compunham o maior grupo de doentes. De regressão linear multivariável foi usada para examinar o efeito do CPC-positividade nos níveis de anticorpos, enquanto o ajuste para a idade. A regressão logística foi também realizado para comparar os sinais e sintomas de doença periodontal entre grupos CCP (positivo versus negativo), enquanto que o ajuste para a idade do paciente. Coeficiente de correlação de postos de ordem de Spearman, com intervalos associados de confiança de 95% foi utilizado para avaliar a relação entre os diferentes títulos de anticorpos e entre pacientes com e sem doença periodontal. Para este efeito, a doença periodontal foi definida como tendo qualquer um dos seguintes problemas de saúde oral: proposta ou sangramento nas gengivas, gengivas vermelhas ou inchadas, dentes soltos.

resultados

As características dos pacientes

Setenta e sete crianças com CCP positivo JIA e 124 crianças com CCP-negativo JIA foram incluídos. Do grupo CCP-positivo, 65 crianças foram CCP-positivo e RF-positiva, enquanto 12 crianças foram CCP-positivo, mas RF-negativo. Todas as 124 crianças com CCP-negativo JIA foram negativos para ambos CCP e FR. Crianças com CCP positivo JIA eram significativamente mais propensos a ser do sexo feminino (89,6% vs. 65,2%, p  <0,001), mais velhos no momento do diagnóstico (10,4 vs. 6,0 anos, p  <0,001) e não-brancos (42,9% vs 6,3 %, p <0,001) em comparação com o grupo negativo PCC (Tabela  1 ).

tabela 1

As características clínicas e demográficas dos participantes do estudo

teste de anticorpos

Anticorpos anti-bacterianas de soro foram medidos em 71 crianças com CCP positivo AIJ e 74 crianças com AIJ CCP-negativo. Uma vez que estes títulos de anticorpos não foram distribuídos normalmente, os dados foram transformados de log, normalizar a distribuição de anticorpo para P. intermedia e F. nucleatum . No entanto, a distribuição de anti- P. gingivalis anticorpos permaneceu esquerda-enviesada apesar transformação logarítmica; portanto, foram utilizadas análises não paramétricas. Anti- P. gingivalis concentrações de anticorpos foram mais elevados no grupo CCP-positivos em comparação com crianças com AIJ CCP-negativo (mediana: 9,04 mL g / mL vs. 5,69 mg /; p  <0,001), Fig.  2 . As concentrações de log de ​​anti- P.intermedia títulos de anticorpos também foram significativamente mais elevados no grupo PCC-positivos (5,4 ± 0,8 ng / mL comparativamente com 4,9 ± 1,0 ug / ml; p  <0,005). As concentrações de log de ​​Anti- F.nucleatum IgG não foram diferentes entre os dois grupos. Idade na ocasião da coleta foi significativamente diferente entre os pacientes CCP-positivos e negativos AIJ (13,3 ± 3,8 vs 9,7 ± 4,4; p  <0,001). Como resultado, a regressão multivariada foi usada para examinar o efeito do CCP-positividade, enquanto o ajuste para diferenças de idade entre os grupos. Após o ajuste para idade, anti- gingivalis P concentrações permaneceu significativa ( p  = 0,007). Em contraste, as concentrações de log de ​​anti- intermedia P não foram significativamente diferentes entre os dois grupos ( p  = 0,808).

FIG.  2

Boxplots representam concentrações ajustadas por idade de anticorpo para Porphyromonas gingivalis , e log concentrações transformadas de anticorpos para Fusobacterium nucleatum , e Prevotella intermedia em 74 crianças com CCP-negativo ( azul ) e 71 crianças com CCP positivo

Houve uma forte relação positiva moderada entre P. gingivalis e Prevotella intermedia (r s  = 0,50; IC95% (0,37-0,61); p  <0,001) e com Prevotella intermedia, e Fusobacterium nucleatum (r s  = 0,45; IC95% (0,31-0,58); p  <0,001) . Em contraste, houve uma fraca associação entre P. gingivalis e Fusobacterium nucleatum(r s  = 0,20; IC de 95% (0,04-0,35); p  = 0,016). Uma análise mais aprofundada da relação entre P. gingivalise P. intermedia em pacientes com e sem doença periodontal (Fig.  3 ), revelou relações semelhantes entre os dois anticorpos com correlações de 0,43 e 0,44, respectivamente. Por outro lado, não parecem ser um efeito sinérgico entre os dois anticorpos.

FIG.  3

Dispersão que descreve a relação entre P. gingivalis e P. intermedia em indivíduos com e sem doença periodontal revelou relações semelhantes entre os dois anticorpos com correlações de 0,43 e 0,44, respectivamente. Não parece

história da saúde oral

A saúde ea exposição à fumaça do questionário oral foi completado por 37 indivíduos com CCP positivo JIA e 121 com AIJ CCP-negativo. A JIA coorte CCP-positiva tiveram uma prevalência aumentada de concurso ou sangramento nas gengivas em comparação com a coorte de AIJ CCP-negativo (43% vs 23%, p  = 0,017) (Tabela  2 ). Crianças com AIJ CCP-positivo também teve uma maior prevalência de gengivas vermelhas / inchados comparadas a crianças com CCP-negativo AIJ (35% vs. 20%, p  = 0,055). Quando as comparações de saúde bucal foram restritos a indivíduos não-hispânicos brancos, / gengivas inchadas vermelhos (55% vs 19%. P <0,003) e sangramento nas gengivas concurso (60% vs 21%, p <0,002) foram significativamente mais prevalente entre as crianças com AIJ CCP-positivo, em comparação com crianças com AIJ CCP-negativo. A fim de investigar se atual ou passado articulação temporomandibular (ATM) artrite contribuiu para a má higiene bucal, foram analisados ​​84 indivíduos sobre quem tínhamos detalhado história envolvimento da ATM (Tabela  3 ). Não houve associação entre o envolvimento da ATM e concurso / sangramento nas gengivas. As crianças com acometimento da ATM teve uma maior prevalência de dentes soltos que não foi estatisticamente significativa.

mesa 2

características de higiene dental auto-relatados e sintomas da periodontite entre os participantes do estudo
tabela 3

características de higiene dental auto-relatados e sintomas da periodontite entre os participantes do estudo com ou sem envolvimento da ATM

Discussão

Estudos em adultos com AR revelaram uma associação entre RA seropositivos e periodontite [ 12 ]. Além disso, as respostas de anticorpos elevadas para P. gingivalis ter sido demonstrada em pacientes adultos com PCC-positiva RA [ 13 , 14 ]. Para o nosso conhecimento, a nossa é a primeira investigação sobre as respostas de anticorpos para patógenos orais e aspectos clínicos da periodontite de crianças com AIJ CCP-positivo.Descobrimos que crianças com CCP positivo JIA têm aumentado as respostas de anticorpos para P.gingivalis e P. intermedia , mas não F. nucleatum em comparação com crianças com AIJ CCP-negativo. Os resultados suportam a hipótese de que P. gingivalis pode desempenhar um papel na patogénese da AIJ PCC-positiva semelhante à AR. Nós também descobrimos respostas de anticorpos elevados para P. intermedia em crianças com AIJ CCP-positivo. P. intermedia também é conhecido por causar a periodontite, e também pode estar associada com RA [ 15 ]. Além disso, a presença de ambos gingivalis P e P intermedia podem actuar sinergicamente, aumentando o risco de periodontite por quase seis vezes [ 16 ].

Nós também demonstrou um aumento estatisticamente significativo da prevalência de gengivas sensíveis sangramento / em crianças com AIJ CCP-positivo. Também foi observado aumento da prevalência de gengivas vermelhas / inchadas na coorte de AIJ CCP-positivo, mas este resultado não foi estatisticamente significativa, talvez refletindo a nossa dimensão limitada da amostra. Para abordar a possível influência da raça e etnia sobre a prevalência de sintomas de má saúde bucal, restringimos a análise aos indivíduos brancos não-hispânicos, que confirmou o aumento da prevalência de vermelho / inchado e macio / sangramento gengival em crianças com CCP-positiva JIA. Estas observações suportam a conclusão de que a periodontite subclínica pode ser envolvido na patogénese da AIJ PCC-positiva.

Investigações prévias da associação entre saúde bucal e AIJ, com resultados conflitantes. Miranda et al., Investigou 32 casos de AIJ e 24 controles saudáveis ​​e concluiu que os casos de AIJ demonstram perda de inserção periodontal mais do que os controles, apesar de placa semelhante e níveis de sangramento marginais [ 7 ]. Outra investigação de 41 casos de AIJ e 41 controles demonstrou que as frequências de sítios com placa (32% vs 19%, P  = 0,013), sangramento à sondagem (26% vs 14%, P  <0,01), e profundidade de sondagem 2 mm (32% vs. 2%, P  <0,001) foram maiores entre os pacientes com AIJ [ 9 ]. Por outro lado, uma investigação de 78 casos de AIJ e 75 controles saudáveis ​​concluiu que JIA não era um fator de risco para periodontite após o ajuste para a placa microbiana [ 8 ], este último servindo como um substituto para o estado de higiene oral. Ao contrário do nosso estudo, estes estudos não diferenciar entre CCP-positivo e AIJ CCP-negativo.

Nosso estudo tem limitações. Avaliação da saúde gengival dos participantes por meio de exames periodontais boca cheia teria sido ideal, mas foi além do escopo do nosso estudo. No entanto, conseguimos consultar dentistas pediátricos na elaboração do questionário para avaliar a saúde oral. Embora a administração de questionários de saúde bucal para todos os casos de AIJ CCP-positivos testados para respostas de anticorpos teria sido ideal, dada a raridade da CCP positivo JIA, usamos armazenadas amostras de soro de algumas crianças com CCP positivo JIA para aumentar a potência. Nós não incluem controles saudáveis. Em vez nosso foco foi investigar as diferenças nas variáveis ​​de saúde bucal e as concentrações de anticorpos bacterianas orais entre crianças com CCP positivo JIA e crianças com AIJ CCP-negativo. Assim, a falta de controlos saudáveis ​​não afecta as nossas conclusões. Também é possível que algumas das diferenças observadas pode ser devido a diferenças na idade dos indivíduos, mas a associação entre PCC-AIJ positiva e as respostas de anticorpos para P. gingivalis persistiu apesar de correção para a idade no momento da coleta de amostra. Depois de controlar idade, as chances de ter concurso / sangramento gengival foi maior no grupo de CCP-positiva, embora este foi apenas marginalmente significante ( p  = 0,056), refletindo o pequeno grupo para esta análise. Uma investigação em adultos mostrou que a prevalência de problemas de saúde bucal entre adultos em os EUA variou por raça / etnia, embora factores socioeconómicos como a nutrição, o acesso aos cuidados e educação são os principais fatores de confusão [ 17 ]. A fim de abordar a possibilidade dos sintomas de saúde bucal em nossa coorte foram também influenciados pela raça, que restringiu a comparação com indivíduos brancos não-hispânicos, e ambos os / gengivas inchadas vermelho e gengivas sangrando concurso foram significativamente mais prevalente entre as crianças com CCP-positiva JIA. Como a maioria dos estudos de associação, os resultados apontam para uma associação entre má saúde oral e CCP-positiva JIA, mas não estabelecem causalidade. É possível que fatores relacionados artrite levar a má saúde bucal. Não foi observada uma associação entre o envolvimento da articulação temporomandibular e problemas de saúde oral em um subconjunto de nossa coorte com histórico detalhado envolvimento da ATM.

conclusões

Temos mostrado que crianças com CCP positivo JIA têm aumentado as respostas de anticorpos para P.gingivalis em comparação com crianças com AIJ PCC-negativo, sugerindo que a periodontite ou agentes patogénicos implicados na periodontite pode estar implicado no desenvolvimento da doença de PCC-positiva. Crianças com AIJ CCP-positivo também tendem mais frequentemente a ter sintomas da periodontite em comparação com crianças com AIJ CCP-negativo. No futuro, um exame oral cuidadosa por periodontistas ou outros profissionais de saúde oral qualificados, ea apuração simultânea de respostas de anticorpos para patógenos orais, bem como a próxima geração de sequenciamento do microbioma subgengival em uma coorte inicial de crianças com CCP positivo JIA nos permitiria caracterizar melhor a etiopatogenia da doença.

Agradecimentos

Suportado por uma concessão da pesquisa de preceptoria estudante de medicina da Rheumatology Research Foundation, The Arthritis Foundation, o Instituto Nacional de Artrite e doenças osteomusculares e de pele (R01-AR060893), O Marcus Foundation Inc., The Charitable Foundation Val A Browning, eo Emory- infantil Pediatric Research Center Bioestatística core. Somos gratos a Elise Ashpole, DMD e Jonathan Eaton, DMD, por nos ajudar a desenvolver os questionários de saúde bucal, Ms. Mina Rohani-Pichavant e Rhea Jang para a assistência técnica, e o Sr. Curtis Travers para ajudar com a análise estatística.

notas de rodapé

Interesses competitivos

Dr. Prahalad atuou em um conselho consultivo para a Novartis, mas este não teve qualquer influência sobre o trabalho descrito neste manuscrito. Nenhum dos outros autores tem quaisquer interesses concorrentes no manuscrito.

Contribuições dos autores

LL administrados questionários de saúde bucal e participou na recolha de fenótipo. GT realizou os ensaios de anticorpos anti-bacterianas. GW assistida com o processamento da amostra e abstração de dados e de entrada. LP recrutou participantes e dados dos participantes organizados. HAS, KRS, LBV, AH e JFB recrutaram indivíduos e supervisionado coleta de dados fenotípica. SA participou no desenho do estudo e interpretação de dados. CMC participou no desenho do estudo, a análise estatística dos dados e interpretação. TRM participou do desenho do estudo, análise de dados, interpretação e elaboração do manuscrito. SP concebeu o estudo, participou de sua elaboração e coordenação, recrutou participantes, e elaborou o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Informações contribuinte

Lauren Lange, gro.snerdlihceirul@egnall .

Geoffrey M. Thiele, ude.cmnu@eleihtg .

Courtney McCracken, ude.yrome@nekcarccm.yentruoC .

Gabriel Wang, ude.yrome@gnaw.leirbag .

Lori A. Ponder, gro.aohc@rednop.irol .

Sheila T. Angeles-Han, ude.yrome@elegnas .

Kelly A. Rouster-Stevens, ude.yrome@snevets-retsuor.a.yllek .

Aimee O. Hersh, ude.hatu.csh@hsreh.eemia .

Larry B. Vogler, ude.yrome@relgovl .

John F. Bohnsack, ude.hatu.csh@kcasnhob.nhoj .

Shelly Abramowicz, ude.yrome@5marbas .

Ted R. Mikuls, ude.cmnu@slukimt .

Sampath Prahalad, Telefone: (404) 727 8949, ude.yrome@laharps .

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