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O TOFACITINIB INIBIDOR JAK SUPRIME SINOVIAL SINALIZAÇÃO JAK1-STAT NA ARTRITE REUMATOIDE

Ann Rheum Dis doi: 10.1136 / annrheumdis-2014-206028
  • A pesquisa básica e translacional
  • Relatório Completo

O tofacitinib inibidor JAK suprime sinovial sinalização JAK1-STAT na artrite reumatóide

Open Access

  1. DL Boyle 1 ,
  2. K Soma 2 ,
  3. J Hodge 3 ,
  4. Um Kavanaugh 1 ,
  5. D Mandel 4 ,
  6. P Mease 5 ,
  7. R Shurmur 6 ,
  8. AK Singhal 7 ,
  9. Wei N 8 ,
  10. Rosengren S 1 ,
  11. I Kaplan 2 ,
  12. S Krishnaswami 2 ,
  13. Z Luo 9 ,
  14. J Bradley 2 ,
  15. GS Firestein 1

+Autor Filiações


  1. 1 University of California, San Diego School of Medicine , San Diego, Califórnia , EUA

  2. 2 Pfizer Inc , Groton, Connecticut , EUA

  3. 3 Pfizer Inc , New York, New York , EUA

  4. 4 Escritório de David Mandel R MD, Inc. , Mayfield Village, Ohio , EUA

  5. 5 Swedish Medical Center e da Universidade de Washington , Seattle, Washington , EUA

  6. 6 Bronson Medicina Interna e Reumatologia , Battle Creek, Michigan , EUA

  7. 7 Southwest Reumatologia Research LLC , Dallas, Texas , EUA

  8. 8 Arthritis Treatment Center, Frederick, Maryland , EUA

  9. 9 Pfizer Inc , Shanghai , China
  1. Correspondência paraDavid L Boyle, Divisão de Reumatologia, Alergia e Imunologia do Departamento de Medicina da Universidade da Califórnia, em San Diego School of Medicine, San Diego, CA 92093, EUA;dboyle@ucsd.edu
  • Recebido 02 de junho de 2014
  • Revisado 16 de setembro de 2014
  • Aceito 24 de outubro de 2014
  • Publicado Online First 14 de novembro de 2014

Resumo

Objectivo Tofacitinib é um inibidor da via oral Janus quinase (JAK) para o tratamento da artrite reumatóide (AR). As vias afectadas por tofacitinib e os efeitos sobre a expressão do gene in situ são desconhecidos. Portanto, foram investigados os efeitos tofacitinib sobre pathobiology sinovial.

Métodos A, duplo-cego, de fase II do estudo randomizado de série sinovial biópsia (A3921073; NCT00976599 ) em pacientes com AR com resposta inadequada metotrexato. Os doentes receberam metotrexato no fundo tofacitinib 10 mg duas vezes por dia ou placebo durante 28 dias. Biópsias sinoviais foram realizadas nos dias -7 e 28 e analisada por imunoensaio ou PCR quantitativa. A resposta clínica foi determinada pelo escore de atividade da doença e da Liga Europeia Contra o Reumatismo resposta (EULAR) no dia 28 em A3921073, e no mês 3, em um estudo de longo prazo de extensão (A3921024;NCT00413699 ).

Resultados Tofacitinib exposição levou a EULAR moderada a boas respostas (11/14 pacientes), enquanto que o placebo era ineficaz (1/14 doentes) no Dia 28. Tofacitinib tratamento reduziu significativamente a expressão do ARNm sinovial da metaloproteinase de matriz (MMP) -1 e MMP-3 (p <0,05) e quimiocinas CCL2, CXCL10 e CXCL13 (p <0,05). Não ocorreram alterações globais foram observadas em pontuação de inflamação sinovial ou a presença de células T, células B ou macrófagos. Alterações na fosforilação sinovial de transdutor e activador de transcrição 1 (STAT1) e STAT3 fortemente correlacionada com respostas clínicas de 4 meses (p <0,002) do sinal. Tofacitinib diminuiu significativamente CXCL10 plasmática (p <0,005) no Dia 28 em comparação com o placebo.

Conclusões Tofacitinib reduz metaloproteinase e expressão de genes regulados por interferon na membrana sinovial reumatóide, e melhora clínica correlaciona-se com reduções em STAT1 e STAT3 fosforilação. Mediada por JAK1 interferão e interleucina-6 sinalização provavelmente desempenham um papel chave na resposta sinovial.

Número de registro julgamento NCT00976599.

Este é um artigo Open Access distribuídos de acordo com a Creative Commons Atribuição Não Comercial (CC BY-NC 4.0) licença, que permite que outros distribuir, remix, adaptar, ampliar esta obra não comercialmente, e licenciar os seus trabalhos derivados em diferentes termos, desde que a obra original, devidamente citada eo uso não seja comercial. Veja:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

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