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ATIVIDADE DE DOENÇA RELACIONADA COM LIPÍDIOS E ELEVAÇÃO NA ARTRITE REUMATOIDE

Atividade de Doença Relacionada com Lipidios e Elevação na AR

Publicado: 01 de novembro de 2014 | Atualizado em: 29 de outubro de 2014

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As medidas de atividade da doença no início do estudo e alterações nesses marcadores com tocilizumab (Actemra) tratamento entre os pacientes com artrite reumatóide (AR) foram independentemente associados com risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares, uma análise post-hoc de cinco ensaios clínicos sugeriram.

Por exemplo, em uma análise multivariada, um aumento de uma unidade na linha de base escore de atividade da doença em 28 articulações (DAS28) foi associado com um aumento de 36% no risco de eventos cardíacos (HR 1,36, 95% CI 1,06-1,75, P = 0,0158), de acordo com Vijay U. Rao, MD, PhD , do Indiana Coração Médicos em Indianapolis, e colegas.

Além disso, um aumento de uma unidade na pontuação DAS28 durante 6 meses de tratamento com tocilizumab foi associado com um aumento de 29% no risco ajustado para futuras (CV) eventos cardiovasculares (HR 1,29, 95% CI 1,04-1,60, P = 0,0191 ), os pesquisadores relataram on-line em Arthritis e Reumatologia .

Lipídios e risco?

Ao contrário de medidas de atividade da doença, não houve associação entre as alterações nos parâmetros lipídicos durante o tratamento e risco de eventos cardiovasculares, com taxas de risco não significativas para o seguinte:

  • O colesterol total: HR 1,03 (IC de 95% 0,72-1,46, P = 0,8804)
  • HDL: HR 0,56 (IC de 95% 0,18-1,76, P = 0,03185)
  • LDL: HR 1,07 (IC de 95% 0,70-1,64, P = 0.7670)
  • Triglicérides: HR 1,14 (IC 95% 0,81-1,63, P = 0,4524)
  • Lipoproteína A: TR 0,99 (IC de 95% 0,96-1,02, P = 0,6300)

O risco de doença cardiovascular em pacientes com AR tem sido uma grande preocupação nos últimos anos, com estudos que sugerem que os fatores de risco tradicionais não explicam-lo plenamente e que as medidas de inflamação, tais como a taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) e co-morbidades, tais como vasculite pode contribuir.

Mas uma preocupação particular específica para tocilizumab tem sido a observação de que o tratamento com esse anticorpo monoclonal, o qual inibe a IL-6 de sinalização pró-inflamatória, resultou em níveis elevados de HDL e LDL-colesterol e triglicéridos em ensaios clínicos. Alterações nos níveis de lipídios foram relatados durante o tratamento com outras terapias anti-inflamatórias, incluindo inibidores do fator de necrose tumoral, mas foram mais pronunciadas com tocilizumab.

Em um editorial de acompanhamento , Katherine P. Liao, MD , e Daniel H. Solomon, MD, MPH , do Hospital Brigham and Women, em Boston, escreveu: “A via do receptor de interleucina-6, alvo de tocilizumab, foi apontado como parte de a via causal para a doença cardiovascular em uma análise genética de cerca de 51.000 indivíduos com doença de coração e 136.000 controles. Os estudos sugerem que o bloqueio da via IL-6R, o mecanismo de acção para tocilizumab, pode reduzir o risco cardiovascular “.

Assim, Rao e seus colegas explicou, “Porque IL-6 é um fator-chave de RA inflamação e pacientes com AR têm maiores taxas de doença cardiovascular do que as pessoas sem RA, usamos essa população para explorar as complexas relações entre tradicional (lipídios) e RA parâmetros espec�icos e risco cardiovascular. ”

Suas análises focadas em associações entre fatores básicos que refletem lipídios, inflamação e atividade da doença e risco de eventos cardiovasculares, e se as mudanças nesses fatores com tratamento influenciou esse risco.

Fatores de base e de Risco

No início do estudo, os pacientes que, em última análise sofreram um evento adverso CV eram mais velhos do que aqueles sem eventos (61 versus 52 anos) e mais frequentemente tinham um histórico de doenças cardíacas (24% versus 8,6%). Outros fatores, como a duração da doença e uso de medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides foram semelhantes em pacientes com e sem eventos cardiovasculares subsequentes.

Durante um seguimento médio de 3,7 anos, houve 50 eventos adversos maiores CV, para uma taxa de 3,4 por 1.000 pacientes-ano. Estes eventos foram infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral ou morte por causa CV.

Preditores basais de grandes eventos CV em análises uni incluiu uma história de doença cardíaca, idade avançada, uso de estatinas, DAS28, maior concurso e contagens de articulações inchadas, maior colesterol total para o HDL e aumento da apolipoproteína B e apoproteína B para relações A1. IL-6 não foram preditivos.

A análise multivariada dos fatores básicos associados com o risco aumentado incluído um histórico de doenças cardíacas, idade mais avançada e maior colesterol total para o HDL, juntamente com a maior DAS28 inicial.

Alterações durante o tratamento

A análise multivariada de mudanças durante os primeiros 6 meses de tratamento tocilizumab determinou que apenas as medidas de atividade da doença foram significativamente associados com o risco. Tal como acontece com DAS 28, uma mudança de uma unidade na contagem de articulações inchadas foi associado com um aumento de 8% em risco (HR 1,08, IC de 95% 0,03-1,14, P = 0,0008), enquanto que uma alteração na contagem de articulações proposta foi associada com um 4 aumento% (HR 1,04, IC de 95% 1-1,09, P = 0,0439).

Após 6 meses de tratamento, entre pacientes que receberam 4 ou 8 mg / kg por via intravenosa uma vez por mês de tocilizumab com ou sem metotrexato, houve aumento de 19%, 16% e 7% nos níveis de LDL, colesterol total, HDL e.

No entanto, nenhuma alteração nos parâmetros lipídicos ou medidas de inflamação foram independentemente associados com o risco de eventos cardiovasculares na análise multivariada, Rao e seus colegas. Entre os marcadores inflamatórios que não são encontrados para ter uma associação com o risco de um grande evento CV foram ESR (HR 1, IC 95% 0,98-1,02, P = 0,8567), IL-6R (HR 1, IC 95% 1-1, P = 0,7888), e contagem absoluta de neutrófilos (HR 1,05, IC de 95% 0,90-1,24, P = 0,5271).

Eles sugeriram que a falta de associação entre marcadores de inflamação como VHS e risco CV pode refletir “o fato de que tocilizumab é um modificador potente de proteínas de fase aguda.”

Eles também observaram que uma possível explicação para a ausência de associação entre o aumento dos níveis de lipídios e risco cardiovascular pode ser que de alguma forma, reduz a inflamação lipídios. Os mecanismos pelos quais esse fenômeno poderia ocorrer “incluem o aumento do catabolismo periférico (por exemplo, através de reduções em cataliticamente inativo lipoproteína lipase) e supra-regulação de receptores de varredura levando a um aumento de particionamento para tecidos.”

“Como tal, os aumentos observados com o tratamento de lípidos tocilizumab pode, em parte, representam uma resposta previsível à supressão da inflamação”, explicaram.

Esclarecimentos adicionais

Em seu editorial, Liao e Salomão observou que a “falta de sinal para eventos cardiovasculares foi reconfortante.”

No entanto, eles argumentaram que mais estudos são necessários para esclarecer a relação entre lipídios, inflamação e risco cardiovascular na AR. Marcadores mais específicos, tais como HDL pró-inflamatória e a capacidade de efluxo de HDL pode ser mais útil do que as medidas convencionais, tais como o colesterol total e LDL, eles comentaram.

“Nós acreditamos que uma investigação mais próxima para os mecanismos subjacentes pelos quais a inflamação eleva risco cardiovascular em RA e tradução dessas descobertas para uso na prática clínica é uma área que evolui rapidamente importante que pode ter implicações para além de reumatologia”, eles afirmaram.

Liao e Salomão também observou que mais dados de segurança devem estar disponíveis após a conclusão de um estudo randomizado de fase IV comparando pacientes com AR moderada a grave, que foram tratados com tocilizumab e aqueles que receberam etanercept (Enbrel).

Outra importante fonte de informação será o esforço colaborativo conhecida como uma calculadora de risco cardiovascular Transatlântico para RA (ATTAC-RA), que tem como objetivo identificar os fatores que serão mais precisos para calcular o risco do que as ferramentas tradicionais, como o escore de Framingham, que subestima significativamente risco.

Limitações da análise incluiu seu projeto post-hoc exploratória, o número relativamente pequeno de eventos cardíacos, e uma falta de informação sobre fatores de confusão que podem mudar ao longo do tempo, tais como hipertensão e uso de medicamentos.

O estudo foi financiado por F. Hoffmann-La Roche.

Alguns dos autores eram empregados da Genentech e Roche.


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