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ALOPURINOL; OS AUTO ANTICORPOS EM ARTRITE REUMATOIDE

Reumatologia

RheumFocus: alopurinol; Os auto-anticorpos em RA

Publicado: 20 de agosto de 2014 | Atualizado em: 22 de agosto de 2014

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A literatura de reumatologia desta semana contou com estudos sobre o alopurinol e reacções adversas cutâneas graves, os efeitos aditivos de auto-anticorpos em erosões ósseas na artrite reumatóide (AR), e prever a resposta ao metotrexato em crianças com artrite idiopática juvenil (AIJ).

Alopurinol e Pele Desastres

Função renal comprometida correlacionados com o desenvolvimento de reacções graves, com risco de vida cutâneos adversos (SCAR) em pacientes que estão sendo tratados com alopurinol, o inibidor da xantina oxidase, muito utilizado como um tratamento para a gota.

Disfunção grave da linha de base da função renal, definida como uma taxa de filtração glomerular estimada (EGFR) abaixo de 30 mL / min / 1,73 m 2 , estava presente em 60% dos pacientes com SCAR comparados com apenas 15,9% dos controlos, de acordo com Shuen-Iu Hung , PhD , da Universidade Nacional Yang-Ming, em Taiwan, e colegas.

Isso representou uma probabilidade oito vezes maior de desenvolver SCAR em doentes com insuficiência renal grave (ou 8, IC 95% 3,9-16,8, P <0,001), os pesquisadores relataram on-line em Annals of the Rheumatic Diseases .

Cerca de 2% das pessoas desenvolvem reações de hipersensibilidade leves quando exposto ao alopurinol, mas reações cutâneas 0,4% experiência graves, como a síndrome de Stevens-Johnson / necrose epidérmica tóxica (SJS / TEN) e erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS).

Um fator de risco reconhecido para a ocorrência da SCAR é transporte do HLA-B * 58: 01alelo, mas a predisposição genética não conta para todo o risco aumentado.

Relatórios anteriores sugeriram que a função renal adequada é necessária para que os pacientes toleram alopurinol, porque metabólito primário da droga, oxipurinol, é excretada por via renal.

Para examinar o papel da função renal na tolerância alopurinol, Hung e colegas registrados prospectivamente 48 pacientes que foram hospitalizados com SCAR entre 2007 e 2012, e 138 controles, pareados que toleraram alopurinol sem hipersensibilidade cutânea.

As mulheres eram quase sete vezes mais propensos a desenvolver SCAR, como tem sido observado em outros estudos.

A média de exposição ao alopurinol foi de apenas 31 dias entre os pacientes com SCAR, em comparação com 25 meses nos pacientes tolerantes ( P <0,001). Manutenção de dosagem era uma média de 179 mg / dia no grupo tolerante, comparado com 145 mg / dia no grupo SCAR ( P = 0,005).

Linha de base TFGE foi significativamente inferior nos pacientes SCAR, a uma média de 34 mL / min / 1,73 m 2 , em comparação com 67,5 mL / min / 1,73 m 2 no grupo tolerante ( P<0,001).

Em uma análise multivariada que ajustados para fatores como idade e sexo, insuficiência renal manteve-se um fator de risco independente para SCAR (OR 5,64, 95% CI 2,46-12,9, P<0,001).

A insuficiência renal também se correlacionou com a mortalidade. Dos 26 pacientes com SJS / TEN, 10 de 15, cuja taxa de filtração glomerular foi inferior a 30 mL / min / 1,73 m 2morreram, enquanto que o 11 cuja taxa de filtração glomerular foi de 30 mL / min / 1,73 m2 ou superior sobreviveram ( P <0,001).

Todos os pacientes com vestido sobreviveu, mas aqueles com eGFR de 30 mL / min / 1,73 m 2ou acima estavam em remissão após uma média de 57,6 dias, em comparação com 113 dias para aqueles com eGFR menor ( P = 0,011).

Limpeza inadequada da oxipurinol também correlacionados com resultados pobres. Entre os SJS / dez pacientes que morreram, as concentrações plasmáticas oxipurinol foram 6,9 mg / L em comparação com 1,6 mg / L naqueles que sobreviveram ( P = 0,008).

Oxipurinol “tem sido considerados como possuidores de propriedades antigénicas para a indução de SCAR, uma vez que podem causar uma resposta de células T dependente da dose in vitro”, os investigadores observaram.

“Nossa análise mostrou que a insuficiência renal e as altas concentrações de plasma oxipurinol correlacionada com o mau prognóstico de alopurinol-SCAR, sugerindo que a excreção retardada de oxipurinol pode causar a toxicidade acumulada e gerar deterioração irreversível”, escreveram os pesquisadores.

O granulisina proteína, libertada por estas células T citotóxicos, tem sido identificada como um factor crítico no desenvolvimento da SJS / TEN através dos seus efeitos sobre a apoptose dos ceratinócitos.

Os níveis plasmáticos desta proteína também se correlacionou com insuficiência renal, com um nível médio de 342 ng / mL em comparação com os níveis abaixo de 40 ng / mL em pacientes com função renal normal ( P <0,05).

Além disso, os pacientes com SSJ / NET que morreram tinham níveis elevados de granulisina por períodos mais longos do que sobreviventes.

Os aumentos observados em oxipurinol e granulisina pode provocar um “ciclo vicioso” de deterioração renal em pacientes com SCAR, com níveis elevados de oxipurinol líder persistentemente para a indução de células T citotóxicas, os pesquisadores sugeriram.

Para interromper esse ciclo e “atenuar a estimulação imunológica potencialmente contínuo”, os médicos podem querer considerar a hemodiálise em pacientes com SCAR e insuficiência renal, de acordo com Hung e colegas.

“Se tal intervenção pode melhorar o prognóstico de alopurinol-SCAR precisa de mais investigação”, concluíram.

Anticorpos e erosões na AR

Pacientes com AR que são positivas tanto para fator reumatóide (FR) e anticorpos de proteínas anticitrullinated (ACPA) tinham doença erosiva pior do que aqueles sem esses auto-anticorpos, os pesquisadores alemães descobriram.

O número médio de erosões ósseas em pacientes com sorologia positiva para RF e ACPA foi 5,35 em comparação com 2,49 naqueles que eram soronegativos para ambos ( t = 3,45, P = 0,001), de acordo com Georg Schett, MD , e colegas da Universidade de Erlangen-Nuremberg, em Erlangen.

Além disso, o maior volume de erosões foi observada em pacientes com ambos os auto-anticorpos, em 7,66 milímetros 3 em comparação com 3,32 milímetros 3 em pacientes soronegativos ( t = 5,418, P <0,001), os pesquisadores relataram on-line em Annals of the Rheumatic Diseases .

A presença destes auto-anticorpos na AR está associada com um curso de doença mais grave e um maior risco de dano estrutural articular.

Uma explicação mecanicista para a associação entre o dano e a presença de ACPA foirecentemente relatado , com a demonstração de que os anticorpos contra a proteína vimentina citrulinado levou à indução de osteoclastos e perda óssea subsequente.

Enquanto RF como um auto-anticorpo tem sido reconhecida por muito mais tempo do que ACPA na AR, a influência de RF no osso e das articulações e os danos potenciais mecanismos envolvidos têm sido menos clara.

Para explorar os efeitos destes auto-anticorpos e da interação entre eles, o grupo de Schett matriculados 238 pacientes com AR entre 2011 e 2013, obtendo alta resolução periféricos tomografias quantitativos do metacarpo (MCP) articulações de todos os participantes.

Em um total de 714 scans CT conjuntas, havia 897 erosões, na maioria das vezes, na segunda articulação MCF.

Na análise multivariada o ajuste para idade, sexo, atividade da doença, e da duração da doença, associações significativas foram observadas entre o grupo soropositivo o dobro em comparação com o grupo soronegativo duplo para o número de erosões ( t = 2,441, P = 0,017) e para o volume de erosão ( t = 2,582, P = 0,014).

A duração da doença também contribuiu no grupo seropositivos para o número de erosões (t = 3,713, P = 0,005) e volume ( t = 3,335, P = 0,013).

Os pesquisadores então compararam erosões de acordo com os títulos de anticorpos, e descobriram que os pacientes que foram positivos para ACPA tiveram escores mais elevados de erosão, quando os títulos de FR também foram elevados.

“Estas observações sugerem que a RF pode actuar como um intensificador de perda óssea em pacientes com AR, e age como um aditivo para ACPAs,” Schett e seus colegas.

Prováveis ​​mecanismos para os efeitos de RF sobre o osso incluem a capacidade deste complexo imunitário para activar monócitos e macrófagos, os quais por sua vez em libertação de citocinas tais como factor de necrose tumoral-alfa que podem induzir osteoclastos.

“A combinação de ambos os anticorpos aditivamente aumenta a carga de erosão óssea na AR, o que é mais provável com base no mecanismo de ACPA-específica, tal como descrito anteriormente, e mecanismos imunes mediadas por complexos relacionados com RF.”

Prever a resposta na AIJ

Vários fatores clínicos, tais como o número de articulações afetadas previu que as crianças com AIJ iria responder ao tratamento com metotrexato, pesquisadores da Alemanha encontrado.

Embora o metotrexato é comumente usado no tratamento da AIJ em todo o mundo, os eventos adversos são comuns e têm sido relatados em até 42% dos beneficiários, de acordo com Gerd Horneff, MD , de Asclépio Klinik em Sankt Augustin, e colegas.

“Predição de resposta pode evitar mais exposição dos pacientes aos efeitos colaterais do metotrexato e também economizar tempo, progredindo para o tratamento com uma terapia alternativa (por exemplo, medicamentos biológicos) o mais rápido possível para evitar complicações irreversíveis”, escreveram os pesquisadores em linha em Pediatria Reumatologia .

Em uma análise multivariada, foram associados com a obtenção de uma melhoria de 30% sobre o Colégio Americano de Reumatologia Pediátrica critérios (PedACR 30) no terceiro mês de tratamento com metotrexato:

  • Número de articulações dolorosas: OR 0,92 (IC 95% 0,88-0,97, P = 0,002)
  • Número de articulações activas: OR 1,26 (IC de 95% 1,16-1,36, P <0,001)
  • Avaliação Pai de bem-estar geral: OR 1,02 (IC 95% 1,01-1,03, P <0,001)
  • A utilização de fármacos anti-inflamatórios não esteróides: OR 1,89 (IC de 95% 1,08-3,34, P = 0,027)

Esforços anteriores para identificar preditores de resposta ao metotrexato têm-se centrado principalmente em subtipos da doença, e tiveram resultados conflitantes.

Para ver se fatores clínicos ou de laboratório pode ser preditivo, Horneff e colegas analisaram dados de um registro longitudinal alemão, que incluiu 731 pacientes inscritos entre 2005 e 2010.

Dois terços eram do sexo feminino, com média de idade de início foi de 7,4 anos. A média de número de articulações inchadas foi de 4,9, número médio de articulações dolorosas foi de 5,8, eo número médio de articulações ativas foi de 5,9.

Por 3 meses, foram de 77,4% PedACR 30 respondedores, como eram 83,1% aos 12 meses.

Mais de 70% de respostas acentuadas (PedACR 70) foram vistos em 43,1% no terceiro mês e em 65,9% aos 12 meses.

A resposta PedACR 70 em um ano foi associado com o número de concurso e articulações activas e avaliação global do pai, como para a PedACR 30 em 3 meses, mas também inversamente com a duração da doença mais de um ano (OR 0,54, 95% CI 0,39-0,77 , P = 0,001) e a presença de rigidez matinal (OR 1,58, IC de 95% 1,10-2,28, P = 0,014).

A área sob a curva de funcionamento do receptor em 12 meses para estes factores foi de 67,2%, com uma sensibilidade de 90,7% e uma especificidade de 27%.

Os pesquisadores também determinaram que uma PedACR 30 em 3 meses era “um preditor positivo muito significativo” para alcançar um PedACR 70 por um ano (OR 4,03, IC 95% 2,64-6,14).

Estas descobertas podem ajudar os médicos no tratamento de tomada de decisão para as crianças com AIJ, concluíram os autores.

Todos os autores declararam relações relevantes com a indústria.


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